La película Pokémon: Genesect y el despertar de una leyenda
Mewtwo se encontraba volando junto a otros Pokémon y éste se desafía a sí mismo, transformándose en su forma mega para impulsarse y así ver si es capaz de llegar al espacio.
Ya estando más allá de la termosfera se da cuenta de que no puede seguir y se deja caer, hasta que siente una voz telepática de un Pokémon diciendo que quiere ir a su hogar y decide ir hacia donde está para investigar. Al llegar a la zona montañosa se encuentra con el Ejército Genesect, el cual es amenazado por una gran avalancha; Mewtwo llegó a tiempo y cambio a su forma mega, pudiendo salvar solo a los Cuatro Genesect, pero no el variocolor. Mientras tanto, Mewtwo navegó en los pensamientos de uno de ellos y se dio cuenta, que al igual que él, ellos fueron creados a través de científicos del Equipo Plasma. En eso, aparece el Genesect variocolor y ataca a Mewtwo, ya que este desconfía de todos y Mewtwo trata de explicarle que la tierra en donde vivían ha cambiado puesto que han pasado muchos años, pero el Genesect variocolor aún desconfiando manda a atacar a Mewtwo y se van.
Mewtwo sigue a los Genesect a la ciudad de Nueva Tork en donde estos planean establecer su nuevo hogar, ya que los edificios y su estructura les recuerdan mucho al antiguo. Al llegar, Mewtwo ve que uno de los Genesect está por atacar al Pikachu de Ash y al Axew de Iris y los protege al instante; se presenta ante Ash y los demás y les explica quiénes son los Genesect y quién es él. Se entera de que los Genesect estaban atacando las Cumbres Pokémon junto a los Pokémon que habitan ahí, echando a todos ellos para poder crear su hogar con forma de nido. Por lo que Mewtwo va hacia allá para pararlos. Al llegar, Mewtwo salva a un Feraligatr que estaba a punto de caer y trata de convencer al Genesect variocolor que lo que estaba haciendo está mal pero este no lo escucha y ataca a Mewtwo, por lo que a Mewtwo no lo queda otra opción que luchar contra él, transformándose en Mega-Mewtwo Y.
Luego protege a todos los Pokémon de los Genesect y combate contra ellos, pero más con el variocolor hasta que Ash los detiene a ambos y todos los Pokémon, hasta los otros cuatro Genesect, tratan de darle a entender al Genesect variocolor que se detenga pero este sigue en contra de ellos. Entonces Mewtwo se lleva a Genesect hasta el espacio exterior y le muestra el plantea Tierra diciéndole que todos son amigos, incluidos ellos de los humanos, y que todos viven en él; al explicarle esto Genesect cambia de idea y ambos vuelven a la Tierra en forma de un cometa pero son amortiguados por una gran bola de agua hecha por los Pokémon.
